Genética do Câncer #Genética Traduzida e Comentada

Assim como são vários os tipos de câncer, também são numerosos os vilões e aliados em seu combate. Sem dúvida, uma característica marcante nos diferentes tipos de câncer, é sua capacidade de multiplicação e de migração para outros tecidos do corpo. O que o faz assim?

O câncer é uma doença genética por estar associada a alterações de genes específicos, mas só é hereditário quando o defeito genético está presente nos cromossomos do pai ou da mãe e é transmitido ao zigoto. Assim, as alterações genéticas que levam à maioria dos cânceres surgem no DNA de uma célula do corpo durante o período de vida do indivíduo acometido.

Diz-se que células cancerosas são imortais. Enquanto células normais só perduram em determinado período de tempo em laboratório, as células cancerosas podem se reproduzir durante décadas em tais culturas.

Células normais apresentam um número limitado de divisões, ao passo que as células cancerosas dividem-se indefinidamente, o que é muitas vezes atribuído à presença de telomerases, enzimas que atuam na manutenção dos telômeros dos cromossomos (os telômeros são estruturas das extremidades do cromossomo cujo desgaste promove nosso envelhecimento). A característica mais importante de uma célula cancerosa é sua perda de controle da multiplicação, apresentando uma ausência de resposta a sinais externos que limitariam as células normais de cessarem seu crescimento e divisão. 

Em se tratando de cultura in vitro (imagem acima), as células normais apresentam-se em uma única camada de células, cessando ou reduzindo seu crescimento em número logo que cobrem o fundo da placa em cultura, ao passo que as tumorais geralmente apresentam aumento contínuo, chegando a formar várias camadas de células na cultura.

Além disso, células tumorais freqüentemente apresentam aneuploidia (havendo lotes de cromossomos altamente aberrantes ou anormais), o que causa seu desenvolvimento alterado (neoplasia). Em células normais, quando há alteração do conteúdo cromossômico, uma via de sinalização geralmente é ativada, ocasionando a destruição da célula (apoptose – morte celular programada), considerando-se assim que a falha em sofrer apoptose é uma característica importante que distingue células neoplásicas de células normais.

Tais mutações podem ter importância no processo evolutivo. Em texto intitulado ''Câncer: uma nova forma de vida?'' publicado em seu blog na página on-line do jornal Folha de São Paulo, Reinaldo Lopes trata de um câncer (CTVT - tumor venéreo transmissível canino) cujas mutações vêm preservando uma certa identidade genética possivelmente há 11 mil anos. O mais impressionante é que esse câncer transmissível entre cães ''se comporta mais como um parasita semi-independente que como uma doença'' diz o jornalista científico.

Há genes que codificam proteínas responsáveis por essa perda de controle na reprodução celular. São os chamados oncogenes, genes dominantes que atuam acelerando a proliferação celular e a geração de tumores. A origem desses genes decorre da mutação de proto-oncogenes.

As células geralmente têm proto-oncogenes, que originalmente atuam em processos normais, mas que podem ser alterados por diversos mecanismos, como:

• Mutação que altere as propriedades do produto gênico, que com isso não pode mais desempenhar a função normal.

• Mutação em uma sequência reguladora próxima, gerando uma produção excessiva do produto gênico.

• Um rearranjo cromossômico pode deslocar uma determinada sequência de DNA anteriormente localizada distante seja deslocada para uma região muito próxima a um gene, também podendo alterar a natureza do produto gênico.

   Em todos os casos, a atividade normal dos proto-oncogenes é afetada, e por isso eles se tornam oncogenes (geradores de tumor).

As mutações e as causas do câncer

As causas de certos tipos de cânceres são bem conhecidas, de modo que se conhecem alguns agentes mutagênicos e carcinogênicos, como a relação entre o câncer de pulmão e o hábito de fumar, bem como o fato de que a radiação ultravioleta causa câncer de pele, por exemplo. O primeiro a correlacionar o surgimento do câncer a um agente ambiental foi o cirurgião britânico Percival Pott (1775), que concluiu que a alta incidência de câncer no nariz e escroto de limpadores de chaminé estava relacionada à exposição crônica à fuligem.

Os agentes ambientais que causam câncer podem ser a ação de diversas substâncias, radiação ionizante, ou uma variedade de vírus de DNA (o SV 40, adenovírus e vírus do tipo herpes, por exemplo) e de RNA, sendo todos esses fatores capazes de alterar o genoma. Hábitos saudáveis, como não fumar, usar protetor solar e evitar contato com substâncias que causam mutações ou tumores, são sempre medidas importantes.

Genes que codificam proteínas envolvidas no reparo de mal pareamento.

Se o câncer é uma doença genética que resulta de alterações no DNA, então qualquer atividade que aumente a freqüência de mutações genéticas pode aumentar o risco de câncer. Assim, uma alteração em um gene que codifique uma proteína do mecanismo de reparo do DNA, também pode propiciar o surgimento de câncer. 

A primeira evidência concreta de que um defeito no reparo de mal pareamento de bases do DNA poderia ser um fator para desenvolvimento de câncer foi em 1993 em estudos com um tipo de câncer de cólon que não forma pólipos (HNPCC).

A análise do DNA de pessoas com HNPCC revelou que os microssatélites de células tumorais freqüentemente apresentam diferentes comprimentos nas sequências correspondentes do DNA de células normais, tais variações seriam esperadas entre diferentes indivíduos, mas não entre diferentes células da mesma pessoa. Alterações no comprimento de uma sequência de microssatélite surgem como um erro durante a replicação do DNA e a diferença no comprimento das seqüências de nucleotídeos nas duas fitas gera alças que podem ser corrigidas pelo mecanismo de reparo, mas as células tumorais de HNPCC in vitro, não apresentaram maquinaria de reparo por não ser normais.

De fato, um gene defeituoso responsável pelo HNPCC é carregado por 0,5% da população, responde por cerca de 5% do referido câncer e a análise do DNA de pessoas com HNPCC também revelou que grande número delas apresenta mutações debilitantes em genes que codificam para proteínas do mecanismo de reparo de mal pareamento.

Tratamentos  

Além da quimioterapia tradicional, o avanço do conhecimento do câncer vem possibilitando novos tratamentos, por exemplo:

Terapia gênica - tratamento no qual o genótipo do indivíduo é alterado pela adição, deleção ou modificação de um gene específico.

Imunoterapia - método que tenta dar ao sistema imunológico maior envolvimento na luta contra células malignas. O sistema imunológico tem evoluído para reconhecer e destruir materiais estranhos, mas cânceres são derivados da própria pessoa acometida. A imunoterapia pode agir por meio do processamento de fatores que promovem a resposta imunológica, ou modificando células defensoras geneticamente para melhores resultados nesses casos, entre outras técnicas.

Referências

KARP, Gerald. Biologia celular e molecular: conceitos e experimentos. Editora Manole Ltda, 2005.

GRIFFITHS, Anthony JF et al. Introdução à genética. Guanabara Koogan, 2006.

SITES: 

Jornal Folha de São Paulo: http://darwinedeus.blogfolha.uol.com.br/2014/02/06/o-cancer-uma-nova-forma-de-vida/ (último acesso em: 10/02/2014).